Die sehr gute Bewährung der Schnellzuglokomotiven der BR E 16 mit Einzelachsantrieb System Buchli veranlasste 1925 die DRG, den bis dahin weit verbreiteten Antrieb durch große Motoren und mit Kuppelstangen wegen der schwierigen Unterhaltung zugunsten des Einzelachsantriebs mit entsprechend kleineren Motoren zu verlassen. Hierzu sollten umfangreiche Versuche durchgeführt werden, in denen die deutschen Schienenfahrzeughersteller, unabhängig vom Schweizer Buchli-System, ihre eigenen Vorschläge unterbreiten konnten. So entstanden die Probelokomotiven E 16 101, E 18 01, E 21 01/02 sowie die hier zu beschreibende E 21 51.

Entwurf und Konstruktion erfolgten durch die Linke-Hofmann-Werke Breslau LHW (Mechan-Teil) sowie die Bergmann-Elektrizitäts-Werke BEW (E-Teil). Das Fahrwerk setzte sich aus vier Treibradsätzen, zwei in einem Drehgestell zusammengefassten Laufradsätzen auf der Transformatorseite sowie einem hinteren Laufradsatz in Form einer Bisselachse zusammen. Die Leistung der Lokomotive sollte so hoch bemessen sein, wie es die Treibachsdrücke zulassen. Insgesamt 8 Fahrmotoren (je zwei in Reihe geschaltet pro Achse) treiben diese auf  3.500 kW Stundenleistung konzipierte Lokomotive an . Damit war die Lok zu dieser Zeit eine der stärksten Einrahmenlokomotiven in Deutschland.

Der elektrische Teil bestand aus bewährten Teilen, so u.a. einem fremdbelüfteten Trockentransformator und einer handbetätigten, nockenwellengesteuerten pneumatischen Schützensteuerung mit 16 Dauerfahrstufen. Der Lokkasten wurde in einer damals sehr modernen Form gestaltet (abgerundet und ohne Vorbauten). An beiden Enden befinden sich die Führerstände; der mittlere Teil ist der Maschinenraum, der über einen Laufsteg, der über die Getriebe hinweg führt, durchquert werden kann. Auf diese Weise und durch Wegfall der sonst üblichen Seitengänge wollte man den nutzbaren Maschinenraum maximieren.

Zu Beginn war ein von BEW entwickelter Antrieb (Übertragung des Drehmoments über Gelenkkupplung auf Ritzel, Blindzahnrad und Hauptzahnrad auf die Achswelle) eingebaut, der sich allerdings auf Grund der hohen statischen Belastungen der Getriebe auf die Treibradsätze ungünstig auf die Laufeigenschaften der Maschine auswirkten. Als nach 46.000 km Laufleistung Zahnbrüche und Speichenrisse auftraten, rüstete das RAW Lauban die Lok mit einem Satz Treibrädern aus, die einen von LHW gebauten, alternativen Antrieb  hatten (Übertragung des Drehmoments auf eine Hohlwelle), welcher zu besseren Fahreigenschaften führte. Trotzdem gab es weiterhin Ausfälle infolge von Materialproblemen, so dass die Lok von Oktober 1927 bis Juni 1930 eine Laufleistung von lediglich 175.209 km aufwies.

Die nach dem Getriebeumbau und den anderen Modifkationen verbesserten Laufeigenschaften hatten keinen Einfluss mehr auf die Entscheidung der DRG für die zu beschaffende Serienausführung der neuen Lokomotiven (E 17); auch der günstige Beschaffungspreis der E 21 51 (392.000 RM gegenüber 506.920 RM für E 21.0, 427.734 RM für E 15 sowie 435.020 RM für E 16.5) konnten die Entscheidung nicht mehr zugunsten dieser Lokomotive beeinflussen.

Nach Indienststellung im Bw Hirschberg wurde die Lok vornehmlich im Schnell- und Personenzugdienst eingesetzt. Ihre Höchstgeschwindigkeit musste 1942 wegen Entgleisungsneigung auf 75 km/h herabgesetzt werden. Im Februar 1945 erfolgte die Überführung der Lok nach Mitteldeutschland, von wo sie letztendlich als Reparationsgut nach Osten abgefahren wurde.